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DANNO CEREBRALE PERINATALE Meccanismi biochimici di danno neuronale L'ipossi-ischemia esita nell'insufficiente produzione di Adenosina 5-Trifosfato (ATP). L'ATP è necessaria per mantenere l'omeostasi ionica, pompando sodio fuori dalla cellula e potassio nella cellula. La ridotta disponibilità di ATP porta all'accumulo del potassio nello spazio extracellulare ed all'ingresso di sodio e acqua nella cellula, con conseguente depolarizzazione delle membrane cellulari che porta all’ingresso di calcio nella cellula per l'apertura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti,. L'ingresso di calcio nelle cellule e la depolarizzazione di membrana stimolano il rilascio di glutammato dai neuroni. I recettori del glutammato sono accoppiati ai canali ionici che fanno entrare sodio e calcio nella cellula, creando un circolo vizioso. L'accumulo di calcio nel citosol porta all'attivazione delle fosfolipasi A e C, che provocano idrolisi dei fosfolipidi di membrana con liberazione di acidi grassi, incluso l'acido arachidonico. L'acido arachidonico dà inizio ad una cascata di reazioni che portano alla produzione di prostaglandine, tromboxani e leucotrieni. Normalmente esiste un equilibrio fra prostaciclina (vasodilatatore ed antiaggregante piastrinico) e il tromboxano A2 (vasocostrittore ed aggregante piastrinico). Nelle reazioni a cascata che portano alla produzione di prostaglandine vengono prodotti anche radicali liberi dell'ossigeno che inibiscono la prostaciclina-sintetasi. La ridotta sintesi di prostaciclina porta alla presenza di tromboxano A2 non bilanciato, che attiva la vasocostrizione e l'aggregazione piastrinica, che peggiorano la situazione del microcircolo cerebrale. Durante l'ipossia, quindi, si accumula adenosina 5-Monofosfato (AMP) che non viene riconvertita in ATP. Normalmente l'adenosina viene trasformata in xantina e quindi in acido urico dalla xantina-deidrogenasi. L'aumento del calcio citoplasmatico durante l'ipossia porta alla trasformazione della xantina deidrogenasi in xantina ossidasi, che porta alla produzione di acido urico generando, però, anioni superossido cui segue la perossidazione dei lipidi di membrana e distruzione delle membrane cellulari con conseguente morte neuronale. Il tipo di danno cerebrale perinatale può essere diverso in rapporto all'età gestazionale, al tipo di ipossiemia (acuta o cronica), alla presenza o assenza di acidosi e ipercapnia, e alla disponibilità di substrati. Le principali lesioni alla base del danno cerebrale e delle manifestazioni neurologiche nel bambino nato prematuro sono: la leucomalacia periventricolare e l'infarcimento emorragico periventricolare. LEUCOMALACIA PERIVENTRICOLARE Patogenesi La patogenesi della leucomalacia periventricolare nel prematuro è correlata a tre fattori principali. I Fattori anatomici della vascolarizzazione periventricolare. La regione periventricolare è irrorata da vasi a decorso terminale: tali vasi non sono forniti di abbondanti anastomosi, per cui le zone da essi irrorate giacciono al confine delle reti di distribuzione vasale (Legge dell'ultimo prato di Schneider). Queste zone della sostanza bianca periventricolare sono più prominenti nel prematuro, rendendolo più vulnerabile all'ischemia cerebrale. Quindi il grado di ischemia richiesto per produrre la leucomalacia periventricolare è dipendente dallo stato di sviluppo della rete vasale cerebrale e questo è primariamente una funzione dell'età gestazionale. II Bassa pressione di perfusione cerebrale. La pressione di perfusione cerebrale è uguale alla pressione arteriosa media meno la pressione intracranica (P.P.C.=P.A.M.-P.I.C.). Nei bambini V.L.B.W. nei quali la P.A.M. è circa 35 mm Hg e la P.I.C. è 3 mm Hg la P.P.C. sarà circa 32 mm Hg. Qualsiasi evento che abbassi la pressione arteriosa sistemica (es. ipotenzione associata con asfissia) o aumenti la pressione intracranica (es. compressione della testa fetale durante il parto vaginale) ridurrà la pressione di perfusione cerebrale. Una pressione arteriosa media <30 mm Hg è associata con un'alta incidenza di infarcimento del parenchima cerebrale. Studi sperimentali e sull'uomo suggeriscono che questa anomalia circolatoria risulterebbe da: 1) l'ipercapnia o l'ipossiemia (o entrambe) da asfissia perinatale (malattie respiratorie e/o parto vaginale); 2) il "trauma" cranico per la testa del prematuro facilmente deformabile durante il parto vaginale; 3) un sistema "immaturo" di autoregolazione vasale flusso-pressione correlato ad una deficiente muscolatura delle arteriole cerebrali nel prematuro. III Aumentata vulnerabilità delle cellule gliali periventricolari. Le cellule gliali della sostanza bianca periventricolare sono più vulnerabili in quanto sono in uno stadio di attiva differenziazione in astrociti ed oligodendroglia che nel periodo perinatale iniziano la mielinizzazione. L'intensa attività metabolica e glicolitica spiega la maggior richiesta di ossigeno, che in caso di ischemia portano ad una attività glicolitica anaerobia con accumulo i acido lattico ed anidride carbonica. Il grado e la durata dell'acidosi sono importanti. Lesioni iperecogene identificabili con l'ultrasuonografia si sviluppano in tutti i casi di acidosi metabolica neonatale con durata >6 ore e un valore di basi tampone <30 mmol/L. Nel cervello normale c'è una stretta correlazione fra domanda metabolica e flusso sanguigno cerebrale, cosicchè l'attività metabolica, il basso contenuto di ossigeno nel sangue arterioso e la bassa concentrazione di glucosio portano ad un appropriato aumento del flusso sanguigno cerebrale. I bambini con ipoperfusione cerebrale hanno una autoregolazione flusso-pressione ed una reattività all'anidride carbonica completamente abolite (vasoparalisi cerebrale). Le possibili spiegazioni sono: 1) durante l'asfissia il lattato e l'anidride carbonica si accumulano nel cervello portando ad una diminuzione del pH del liquido cerebro-spinale con conseguente vasodilatazione arteriolare; 2) un marcato aumento del consumo cerebrale di ossigeno. Dopo un'ipossia l'alterazione della membrana neuronale porta ad un alterato passaggio cellulare di sodio, potassio e calcio che si assommano agli aminoacidi eccitatori, glutammato e aspartato. E' stato proposto che il feto maturo può essere in parte protetto dall'asfissia da un'aumentata capacità di ossigeno. Tuttavia, la differenza dell'ematocrito nel feto pretermine (49,8) in relazione al feto maturo (51,0), è piccola. Neuropatologia Con l'ultrasuonografia, nelle proiezioni coronali, le lesioni appaiono bilaterali, principalmente echi lineari proprio adiacenti agli angoli esterni dei ventricoli laterali. Neloe proiezioni parasagittali gli echi possono essere diffusamente distribuiti nella sostanza bianca periventricolare o localizzati nei siti di predilezione, cioè nella regione adiacente al trigono dei ventricoli laterali e/o adiacenti ai ventricoli a livella dei forami di Monro. L'ecogenicità periventricolare associata o che progredisce in leucomalacia periventricolare può avere: 1) comparsa precoce (entro due ore dalla nascita), specialmente nei bambini con una storia di ritardo di crescita intrauterino e apnea ricorrente nelle prime ore dopo la nascita; 2) comparsa tardiva, associata soprattutto con la malattia delle membrane jaline polmonari. L'evoluzione caratteristica è la formazione di piccole cisti spesso multiple. La formazione delle cisti avviene da due a tre settimane dopo la comparsa degli echi. Per le cisti relativamente circoscritte la scomparsa è comune, almeno ultrasuonograficamente, dopo 1-3 mesi, lasciando ventricoli dilatati e diminuita mielina cerebrale. La localizzazione degli echi periventricolari e l'area di degenerazione cistica sono particolarmente importanti nella predittività della paralisi cerebrale. I riscontri anatomo-patologici post-mortem dimostrano un'alta affidabilità delle immagini ultrasuonografiche in vivo. Gli studi microscopici hanno confermato che si tratta di una necrosi focale della sostanza bianca periventricolare, con una particolare predilezione per il tessuto periventricolare a livello del trigono dei ventricoli laterali. L'incidenza di tali lesioni, negli studi autoptici, aumenta in funzione sia della frequenza e della severità dei disturbi cardiore-spiratori sia della durata della sopravvivenza post-natale. Correlazioni clinico-patologiche Le maggiori manifestazioni neurologiche correlate clinicamente alla leucomalacia periventricolare sono la diplegia spastica e, per gradi minori, deficit intellettivi. La diplegia spastica è un tipo di tetraparesi spastica in cui le estremità inferiori sono affette più che le estremità superiori. Tre maggiori linee di evidenza indicano che la leucomalacia periventricolare esita in diplegia spastica. 1) L'ecodensità periventricolare, visualizzata con l'ultrasuonografia nel periodo neonatale e che mostra di riflettere la leucomalacia periventricolare degli studi post mortem, è stata ripetutamente documentata. 2) La topografia della lesione include la sostanza bianca cerebrale attraversata dalle fibre discendenti dalla corteccia motrice, e quelle fibre che servono alla funzione delle estremità inferiori hanno più probabilità di essere colpite dalla localizzazione periventricolare della necrosi. 3) Sia la leucomalacia periventricolare che la diplegia spastica sono conseguenze caratteristiche della prematurità del neonato. Possibilità di prevenzione, diagnosi e terapia La prevenzione, o almeno il management ottimale, dell'asfissia pre- ed intra-parto rimane il miglior mezzo disponibile per ridurre l'incidenza e la severità del danno ipossico-ischemico cerebrale perinatale. Così la prevenzione della leucomalacia periventricolare dipenderà, in particolare, da un accurato monitoraggio dello stato circolatorio fetale, dalla pronta risoluzione di quegli eventi che portano all'insufficienza circolatoria, e dalla tempestiva terapia in tale insufficienza. Tuttavia è probabile che nella maggior parte degli immaturi, per causa di fattori vascolari periventricolari correlati alle deficienze maturazione-dipendenti della rete microcircolatoria periventricolare, la leucomalacia può avvenire per disturbi sistemici così piccoli da sfuggire ad ogni attento monitoraggio. I fattori di rischio e le caratteristiche del ritmo cardiaco fetale intraparto possono avere un valore predittivo per l'asfissia fetale intraparto. Tuttavia, la grave asfissia fetale intraparto può avvenire nella gravidanza a basso rischio ed in assenza di predittive decelerazioni del ritmo cardiaco fetale. Così nei parti pretermine (<34 S.G.) si rende utile l'analisi di routine dell'equilibrio acido-base e la gas-analisi del sangue del cordone ombelicale per la diagnosi di asfissia intraparto. L'analisi del pH e la concentrazione del lattato nel liquido cerebro-spinale neonatale, come la differenza artero-venosa di ossigeno, possono aiutare sia a fare diagnosi sia a capire se la somministrazione di glutammato- e calcio-antagonisti sono terapeutici. L'accumulo citoplasmatico di calcio può essere limitato bloccando i canali del calcio; si previene così l'attivazione di alcuni enzimi ed il rilascio di glutammato. I calcio antagonisti più usati a tale scopo sono la flunarizina, la nimodipina, la lidoflazina. L'azione deleteria dell'eccessivo rilascio di glutammato può essere limitata bloccando i recettori postsinaptici; a tale scopo sono stati usati il destrometorfano, la fenciclidina, il magnesio, l'MK-801. Bloccando la sintesi di prostaglandine, con inibitori della ciclossigenasi, come l'indometacina, si può limitare la produzione di radicali liberi dell'ossigeno. Inoltre l'azione dei radicali liberi dell'ossigeno può essere bloccata con superossidodismutasi, catalasi, allopurinolo. Come indicatori di ipovolemia neonatale possono essere usati l'aumento delle fluttuazioni della pressione arteriosa sanguigna e quello della velocità del flusso arterioso cerebrale associati agli atti respiratori nei neonati intubati con una pressione di ventilazione positiva. Queste fluttuazioni sono marcatamente ridotte nei V.L.B.W. dopo trattamento con plasma o dopamina. Prima di instituire una terapia, però, deve essere verificata la causa dell'ipotensione neonatale, in quanto il trattamento deve essere causale. La pressione sanguigna neonatale può essere rupportata con farmaci pressori o, se c'è ipovolemia, con la somministrazione endovenosa di cristalloidi o colloidi. Il ritrovamento di echi periventricolari probanti per un grado da moderato a severo di leucomalacia periventricolare depongono per una prognosi negativa, che è ancor più grave se l'ecogenicità periventricolare è associata con cisti di almeno 3 mm di diametro. INFARCIMENTO EMORRAGICO PERIVENTRICOLARE Patogenesi Il maggior rischio che nel prematuro si verifichi un'emorragia endocranica è dovuto: prima di tutto all'immaturità delle pareti vascolari cerebrali che sono ancora prive del connettivo ependimale che ha un grande ruolo protettivo; segue l'iperafflusso cerebrale, con conseguente aumento della pressione distrettuale ematica, provocato dalla condizione di ipossia cronica che porta alla "centralizzazione del circolo" con predilezione per il cuore e il cervello a scapito del distretto splancnico e muscolare (Brain sparing effect); infine il danno ipossico diretto sulle pareti vasali, molto sensibili al calo della PO2. Sembra probabile che ci sia una diretta correlazione con l'emorragia intraventricolare nella matrice germinale subependimale. 1) Approssimativamente l'80% delle lesioni parenchimali sono state osservate in associazione con grandi (e di solito asimmetriche) emorragie intraventricolari. 2) Le lesioni parenchimali si sviluppano e progrediscono dopo che avviene l'emorragia intraventricolare. La maggior parte delle lesioni compaiono circa 4 giorni dopo il parto. L'emorragia intraventricolare avviene comunemente nel prematuro come risultato della rottura dei fragili vasi nella matrice germinale subependimale. Questi dati suggeriscono la possibilità che l'emorragia intraventricolare e/o l'emorragia nella matrice germinale associata, causando aumento della pressione intraventricolare, portino all'ostruzione delle vene midollari e terminali ed infarcimento venoso emorragico. Poichè la matrice germinale tende a scomparire dopo la 36ª settimana gestazionale, questa condizione è poco comune tra i bambini nati a termine. L'emorragia intraventricolare nel neonato a termine avviene molto meno frequentemente rispetto al prematuro e le cause di tale lesione sono diverse, includendo residui della matrice germinale, malformazioni vascolari o tumori; la causa più comune può essere l'estensione della emorragia talamica. L'emorragia talamica è associata ad emorragia intraventricolare a causa della stretta vicinanza di larghi canali venosi alla parete ventricolare. Quindi l'emorragia intraventricolare rappresenta un fenomeno secondario che risulta dall'estensione dell'emorragia talamica. Neuropatologia Con l'ultrasuonografia, nelle proiezioni coronali, le lesioni appaiono come ecodensità unilaterali globulari o triangolari (a ventaglio), irradiantisi dall'angolo esterno del ventricolo laterale; quando sono bilaterali, tali lesioni sono chiaramente asimmetriche. Nelle proiezioni parasagittali, l'estensione della lesione è visualizzata meglio e può essere classificata come estesa (es. dalla regione frontale alla parieto-occipitale) o localizzata (es. coinvolgente solo la regione frontale, parietale o parieto-occipitale). La dilatazione dei ventricoli laterali avviene solitamente nei bambini che hanno avuto un'emorragia moderato-grave, e può essere correlata all'ostruzione post-emorragica. Gli studi anatomo-patologici post mortem hanno dimostrato che la lesione è un infarcimento emorragico e consiste di una relativamente larga area di necrosi emorragica nella sostanza bianca periventricolare, proprio dorsalmente e lateralmente all'angolo esterno del ventricolo laterale. 1) La componente emorragica solitamente consiste in emorragie periventricolari che seguono strettamente la distribuzione a ventaglio delle vene midollari nella sostanza bianca periventricolare. 2) La componente emorragica tende ad essere più concentrata vicino all'angolo ventricolare dove queste divengono confluenti ed infine sboccano nella vena terminale nella regione subependimale. Approssimativamente metà delle lesioni sono molto estese e coinvolgono la sostanza bianca periventricolare dalla regione frontale a quella parieto-occipitale; le rimanenti sono più localizzate. La necrosi è asimmetrica: nella maggior parte dei casi è esclusivamente unilaterale e nei rimanenti casi, benchè bilaterale, è grossolanamente asimmetrica. Circa l'80% dei casi sono associati con una grande emorragia intraventricolare. Così sembra probabile che la necrosi emorragica periventricolare che avviene in associazione con una grande emorragia intraventricolare sia, di fatto, un infarcimento venoso. Questa lesione è distinguibile dall'emorragia secondaria nella leucomalacia periventricolare, la lesione ischemica, simmetrica e solitamente non emorragica della sostanza bianca periventricolare, del prematuro. L'evoluzione caratteristica è la formazione cistica. Queste cisti, diversamente dalle cisti della leucomalacia periventricolare tendono a divenire una cisti singola e larga e raramente scompaiono col tempo. Correlazioni clinico-patologiche L'emorragia peri- ed intraventricolare, indipendentemente dalla localizzazione anatomica, porta un aumentato rischio per anomalie della motricità e dei riflessi. L'ipertonia e l'iperriflessia sono le anomalie osservate più comunemente, ma le maggiori manifestazioni neurologiche correlate all'infarcimento emorragico periventricolare sono l'emiparesi spastica (o tetraparesi asimmetrica), e i deficit intellettivi. L'emiparesi spastica caratteristicamente affligge l'estremità inferiore quanto l'estremità superiore, probabilmente perchè il sito periventricolare della lesione coinvolge le fibre provenienti dalla regione inferiore della corteccia motrice tanto quanto quelle provenienti dalla regione superiore. La determinazione dell'area ventricolare e la sua velocità di crescita è utile per definire la relazione fra le lesioni cerebrali e l'esito dello sviluppo neurologico, attenendosi a dei range di riferimento normali. La ventricolomegalia osservata precocemente da 7 a 13 giorni dopo il parto è un importante antecedente di sequele neuromotorie; essa è associata con un rischio cinque volte maggiore di sviluppare paralisi cerebrale e ritardo nel camminare, e tre volte maggiore di manifestare ipertonia ed iperriflessia. Possibilità di prevenzione La prevenzione dell'infarcimento emorragico periventricolare ruota intorno alla prevenzione dell'emorragia della matrice germinale intraventricolare. E' possibile che una minoranza di casi di infarcimento emorragico periventricolare siano correlati all'ischemia cerebrale e l'iniziale comparsa di leucomalacia periventricolare; in tali casi la prevenzione ruoterà intorno alla prevenzione della riduzione del flusso sanguigno cerebrale. |